安纳生物-基于人源心肌细胞的临床转化研究平台

基于人源心肌细胞的临床转化研究平台

CardioPrime

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人源心肌细胞应用

具有临床相关性的心脏生理学

收缩力检测

心脏功能的直接测量

机制图谱分析

变力性、电生理学与钙信号传导

心脏风险洞察

及早识别潜在风险

提供的服务项目

利用人源心脏组织实现临床转化

CardioPRIME® 是 AnaBios 用于评估人源心肌细胞功能的专有方案，为心脏生物医学研究树立了行业标准。通过利用成熟的人源原代心肌细胞强大的兴奋-收缩耦联 (ECC) 特性，并结合对肌节长度 (Sarcomeric length) 的直接测量，CardioPRIME 为心肌细胞功能提供了前所未有的深入见解。此外，该方案还能为促心律失常 (Proarrhythmia)、心肌收缩力 (Inotropy)、钙信号通路 ($Ca^{2+}$ signaling)、电生理及细胞健康提供具有临床转化意义的测量数据和生物标志物

利用人源心肌细胞实现行业领先的促心律失常检测

如视频所示，从健康人心脏中分离出的成年原代心肌细胞被置于光学记录室中，并以预定的频率进行刺激。通过测量**肌节收缩（Sarcomeric shortening）**的情况，其结果将以偏离基线的偏转波形显示。

CardioPRIME 采用功能完备的人源心肌细胞上述视频展示了 CardioPRIME® 平台的工作原理。通过细胞解离技术获得的成年人源原代心肌细胞，在胞外电场刺激下进行起搏，并对其产生的肌节收缩 (Sarcomeric shortening) 进行测量。

在此示例中，心肌细胞分别以 0.5 Hz、1$Hz 和 2 Hz 的频率进行起搏。结果显示的正向频率-收缩关系 (Positive frequency-contraction relationship) 证明了该模型具有功能完备的兴奋-收缩 (Excitation-Contraction) 过程，并具备生理性的钙处理能力及机电耦联 (Electromechanical coupling) 特性。这些关键生理过程在其他心脏模型中往往缺失或受到限制。

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利用 CardioPRIME 进行促心律失常检测

CardioPRIME 的促心律失常检测利用了细胞膜电信号与收缩之间的紧密耦联，如下图所示。凡是能延长动作电位和/或引起促心律失常事件（如早后去极化，EADs）的药物，分别在收缩波形图中体现为收缩时长延长和后收缩（AC）。利用这些及其他基于波形的生物标志物，Nguyen 及其同事证明了该方法在检测促心律失常方面具有 96% 的行业领先预测率（Nguyen et al., 2017）。

图1上方左图： 动作电位驱动物理意义上的收缩与舒张过程。

上方中图： 动作电位波形的改变（例如药物诱导的波形延长）会导致随后的收缩力波形发生相应变化。

上方右图： 关键的促心律失常触发因素（例如早后去极化，EAD）会在收缩瞬态图中体现为后收缩（AC）。

图 1：下方图片： 促心律失常检测的实际案例；图中展示了应用多非利特 (Dofetilide, 0.02µM) 后产生后收缩 (AC) 的过程（改编自 Nguyen et al., 2017）

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钙通道阻滞剂 ver.（左图）已知通过阻断钙离子通道来降低心肌收缩力，从而诱发负性肌力作用；而milr.中图）和isop.（右图）则分别通过磷酸二酯酶系统和 beta-肾上腺素能系统诱发正性肌力效应。

MYOBLAZER：提升实验通量

MYOBLAZER™ 是用于 CardioPRIME 测量专利的高通量平台，能够同时对多个细胞进行检测。如下方图 3 和图 4 所示，MYOBLAZER™ 可实现对多个心肌细胞的同时成像、刺激与分析。

同步进行化合物给药与数据采集缩短了实验时间，最大限度地减少了随时间变化的变异性，并增强了数据的稳健性。与那些依赖于线性逐个测量单个细胞的收缩力平台相比，这具有明显的优势

MyoBLAZER 可实现快速的数据采集与评估。上方图 3 的视频展示了同时对多个细胞进行成像的过程。在下方图 4 中，定义了感兴趣区域（右图），并同时采集了所有标注心肌细胞的数据（左图）。

在上方图 5 中，来自两名不同健康捐赠者的心肌细胞显示，在应用肌球蛋白抑制剂 Mavacamten 后，肌节收缩减弱（负性肌力作用）

CardioPRIME 药物测试的交付周期（Turnaround Time）是多久？

CardioPRIME 是一种基于细胞的测定法，目前在 MYOBLAZER™ 平台上运行。该平台提供的中等通量使得交付周期大约为 4-6 周（具体取决于服务队列的排队情况）。

你们是否测试来自不同供体的心肌细胞的药物反应？

AnaBios 进行的研究表明，当使用未受心脏疾病影响的供体心脏细胞时，药物效应的供体间差异非常低。因此，依赖单一供体的心肌细胞已足够，这也有利于实现快速交付。若客户担心供体间差异，也可以开展涉及多个供体心肌细胞的研究。

CardioPRIME 的灵敏度（Sensitivity）和特异性（Specificity）如何？

我们利用 CiPA 和 JiCSA 计划此前选定的 38 种具有已知临床结果的分子，对 CardioPRIME 进行了广泛验证。基于这些研究，我们报告的灵敏度为 96%，特异性为 100%（参见 Nguyen 等人，2017 年）。

细胞起搏频率（Cell-Pacing Frequency）是如何控制的？

CardioPRIME 使用原代成年人心肌细胞。这些细胞不会产生自发性收缩，需要外部刺激。细胞通过场电极以 1Hz 的频率进行起搏。

测定中是否包含对照组（Controls）和洗脱期（Washouts）？

研究设计中可以包含相关的阳性和阴性对照，以及洗脱期。

测定格式（Assay Format）是怎样的？

在进行累积浓度测试之前，会获取所有细胞的基线数据。药物效应将与其确定的基线进行对比。

CardioPRIME 的药物暴露时间（Exposure Time）是多久？

标准测定为每个浓度五分钟。包括基线对照在内，整个测定过程大约持续 20-30 分钟。这段时间可以分配给多个浓度的测试，也可以用于单一浓度的延长测试。

哪些配方载体（Vehicles）与 CardioPRIME 兼容？

药物可以用生理盐水缓冲液配制，也可以用含有 0.1% 至 0.3% DMSO 的缓冲液配制。
心肌细胞 (Cardiomyocyte)：

构成心脏并负责血液循环所需收缩运动的肌肉细胞。

肌节 (Sarcomere)：

横纹肌细胞的基本功能结构。肌节由长纤维状的肌动蛋白和肌球蛋白丝组成，当肌肉收缩或放松时，这些蛋白丝会相互滑动。

药物相关的促心律失常风险 (Drug-Related Pro-Arrhythmia Risk)：

药物诱发心脏不规则收缩的风险。药物诱发的心律失常会导致心脏收缩无效和心输出量减少，从而可能引发严重的、甚至是致命的不良事件。

药物相关的变力性风险 (Drug-related inotropic risk)：

药物诱发心肌细胞收缩力变化的风险。这可能导致收缩力减弱（负性变力性）或增强（正性变力性）。前者可能导致危险的低心输出量，而后者可能导致心脏过度劳累并可能引发心力衰竭。

机电耦合 (Electromechanical coupling)：

心肌细胞中电兴奋与收缩活动之间的机械耦合机制。在初始去极化之后，一旦足够数量的质膜电压门控钠通道被激活，心肌细胞就会启动动作电位。由此产生的去极化会激活电压门控钙通道。钙离子的内流进一步触发肌质网释放钙。胞质钙的增加激活了收缩机制，导致肌节缩短和心肌细胞收缩。

早期后去极化 (Early afterdepolarization, EAD)：

一种过早且异常启动的新动作电位，通常由持续的心肌细胞去极化以及电压门控钠和/或钙通道的重新激活引起。它可能导致心脏动作电位失步以及心脏不同区域的异常二次收缩，从而可能导致危及生命的心律失常。

后收缩 (Aftercontraction, AC)：

心肌细胞在无外部刺激的情况下启动的异常二次收缩。后收缩可能是 EAD 和/或细胞内钙稳态受损（由持续且异常的胞质钙水平引起）导致的机械后果。

早期洞察正性与负性肌力作用

调节心脏肌力 (Inotropy) 是治疗心室衰竭极具价值的治疗终点；然而，在其他药物研发过程中，若出现未预见的肌力影响，则可能导致临床开发中止。

如下方图 2 所示，CardioPRIME® 平台和人源原代心肌细胞可用于检测涉及多种机制的正性和负性肌力作用，适用于治疗性药物研发及安全性评价。研发副总裁 Najah Abi-Gerges 博士及其同事近期发表了一篇论文，对正性和负性肌力的检测进行了更详尽的分析（Abi-Gerges et al., 2020）。

CardioPRIME 能够可靠地检测人源原代心肌细胞中正性和负性肌力的变化，从而提供对药效 (Efficacy) 和潜在毒性 (Potential toxicities) 的早期洞察。这种能力提供了明确的临床转化价值，克服了干细胞模型的局限性，并避免了因跨物种转化而导致的昂贵错误。